#148 · Why Sharks Regrow Teeth and You Can't

A single shark can shed thirty-five thousand teeth in its lifetime, replacing them via a biological conveyor belt that never stops. Humans, by contrast, are granted two sets and a permanent shutdown. The difference lies in a ribbon of tissue that we discard in the womb.

In 1667, the Danish naturalist Nicolaus Steno sat before a dissected great white shark in Florence and realised he was looking at a factory. For centuries, the triangular stones found in European cliffs—the *glossopetrae* or 'tongue stones'—had been dismissed as petrified dragon tongues or celestial debris that fell during lunar eclipses, a theory championed by Pliny the Elder. Steno proved they were teeth, and in doing so, he glimpsed a mechanism of infinite renewal that the human body has long since abandoned.

Most vertebrates are polyphyodont, meaning they replace their teeth continuously throughout their lives. Reptiles, amphibians, and fish maintain a permanent reservoir of stem cells that can sprout new ivory on demand. Sharks represent the extreme of this strategy. Their teeth are not anchored in bone but are embedded in a tough fibrous membrane that moves over the jaw like a tread. As a front tooth blunts or breaks against the thrashing of prey, the entire row rotates forward, bringing a fresh, razor-sharp replacement into the functional position within twenty-four hours.

The dental ribbon

The engine of this replacement is the dental lamina, a specialized band of epithelial tissue that runs along the inner edge of the jaw. In sharks, this lamina remains active for decades. It produces a constant stream of tooth buds that undergo odontogenesis, mineralising into the complex fluorapatite structures required for a carnivorous diet. This process is governed by a conserved ancient gene set, including members of the Wnt signaling pathway, which acts as a master architect for vertebrate development.

Humans possess the same genetic toolkit, but we are diphyodont: we get one set of deciduous teeth and one set of permanent ones. During our embryonic development, the dental lamina forms the initial tooth buds, but after the permanent teeth are established, the lamina undergoes a programmed degradation. It breaks apart into small islands of cells known as Serres' pearls, most of which eventually disappear. We have the blueprint for a third set of teeth, but the construction site is demolished before the work can begin.

The mammalian trade-off

Evolutionary biologists suspect this shutdown was the price mammals paid for precision. Shark teeth are relatively simple, repetitive pegs or serrated triangles. Mammalian teeth, however, are complex mechanical tools with interlocking cusps designed for high-pressure grinding and shearing. These 'precise occlusions' require the teeth to fit together with sub-millimetre accuracy. If a mammal were constantly rotating new teeth into its mouth, the delicate alignment required to chew effectively would be impossible to maintain. We sacrificed quantity for the ability to extract more energy from every bite.

However, the silence of the human dental lamina may not be absolute. In 2021, a team led by Katsu Takahashi at Kyoto University announced they had successfully regrown teeth in mice and ferrets by targeting a protein called USAG-1. This protein acts as a brake on the Wnt signaling pathway; by applying an antibody to block the brake, the researchers were able to trigger the formation of a third generation of tooth buds. Human clinical trials for this antibody therapy are slated to begin shortly, aimed initially at patients with congenital tooth loss.

What we still don't know

We do not know the exact trigger that tells the human dental lamina to disintegrate. While we have identified the genes involved in the 'on' state, the 'off' signal remains a complex tangle of epigenetic markers that vary between individuals.

We do not yet know if a regrown human tooth can replicate the complex internal architecture of a natural one. A shark's tooth is largely a shell of enameloid over dentin; a human tooth requires a precise arrangement of nerves, blood vessels, and periodontal ligaments to function without pain or infection. Recreating this 'living' connection in an adult jaw is a significantly higher hurdle than merely triggering a bud.

And we do not know if the mammalian body can support the metabolic cost of continuous dental renewal. Growing teeth is an expensive biological investment in calcium and phosphorus. It remains to be seen whether artificially overriding our two-set limit would lead to unintended consequences in bone density or systemic mineral balance.

The prospect of biological tooth replacement suggests that our 'permanent' set of thirty-two is less a hard limit and more a dormant setting. The conveyor belt is still there, buried in the gums, waiting for a signal we are only just learning to send.

一条鲨鱼一生中可以掉落多达三万五千颗牙齿，它们通过一个永不停歇的生物传送带不断更换。相比之下，人类仅有两副牙齿，之后便永久停用。这种差异源于我们在子宫中就丢弃的一条组织带。

1667年，丹麦博物学家Nicolaus Steno在佛罗伦萨面前解剖了一条大白鲨，他意识到自己看到的是一座工厂。几个世纪以来，欧洲悬崖上发现的三角形石头——*glossopetrae*或“舌石”——一直被当作石化了的龙舌，或是月食时从天而降的天体残骸，这一理论由Pliny the Elder所推崇。斯滕诺证明它们其实是牙齿，而这一发现让他窥见了一种无限更新的机制，而人类早已放弃这种机制。

大多数脊椎动物都是polyphyodont，这意味着它们一生中会不断更换牙齿。爬行动物、两栖动物和鱼类都维持着一个永久性的干细胞储库，可以在需要时长出新的象牙。鲨鱼是这一策略的极端代表。它们的牙齿并不是嵌在骨头里，而是嵌入到一个坚韧的纤维膜中，这个膜在颌骨上像传送带一样移动。当一颗前牙因猎物的挣扎而变钝或断裂时，整排牙齿会向前移动，在24小时内将一把崭新、锋利的替代品带入工作位置。

牙齿传送带

这种替换机制的引擎是dental lamina，这是一种沿着颌骨内侧延伸的特殊上皮组织带。在鲨鱼体内，这种基板可以持续活跃数十年。它不断产生牙蕾，这些牙蕾会经历odontogenesis，最终矿化为肉食性动物饮食所需的复杂氟磷灰石结构。这一过程受一组保守的古老基因控制，其中包括Wnt signaling通路的成员，这些基因在脊椎动物发育中扮演着总建筑师的角色。

人类拥有相同的基因工具包，但我们是diphyodont：我们只有一套乳牙和一套恒牙。在胚胎发育过程中，牙基板形成最初的牙蕾，但在恒牙建立之后，牙基板会经历程序性退化。它分解成被称为塞雷斯珍珠的小细胞岛，其中大部分最终会消失。我们拥有第三套牙齿的蓝图，但工地在施工开始之前就被拆除了。

哺乳动物的权衡

进化生物学家推测，这种关闭机制是哺乳动物为精确性付出的代价。鲨鱼的牙齿相对简单，是重复的圆锥体或锯齿状三角形。然而，哺乳动物的牙齿是复杂的机械工具，具有相互咬合的尖牙，用于高压研磨和剪切。这些“精确咬合”要求牙齿以亚毫米级的精度相互配合。如果哺乳动物不断在口中更换新牙齿，要维持有效咀嚼所需的精细对齐将变得不可能。我们为了从每一口中提取更多能量，而牺牲了牙齿数量。

然而，人类牙基板的沉默可能并非绝对。2021年，京都大学由高桥胜（Katsu Takahashi）领导的团队宣布，他们通过针对一种名为USAG-1的蛋白质，成功在小鼠和雪貂体内再生牙齿。这种蛋白质是Wnt信号通路的刹车；通过使用抗体阻断这个刹车，研究人员成功触发了第三代牙蕾的形成。这种抗体疗法的人体临床试验即将开始，最初的目标是先天性缺牙的患者。

我们仍然不知道的事

我们尚不清楚确切的触发机制，告诉人类牙基板何时分解。虽然我们已经识别出“开启”状态所涉及的基因，但“关闭”信号仍然是一个复杂的表观遗传标记网络，因个体而异。

我们还不知道再生的人类牙齿是否能够复制天然牙齿复杂的内部结构。鲨鱼的牙齿主要由牙本质上的牙本质样物质构成外壳；而人类牙齿需要精确排列的神经、血管和牙周韧带，才能在无痛且无感染的情况下正常运作。在成人的颌骨中重现这种“活体”连接，比仅仅触发牙蕾要困难得多。

我们也不清楚哺乳动物的身体是否能支持持续牙齿更新的代谢成本。长牙齿是一项昂贵的生物学投资，需要大量的钙和磷。目前尚不清楚人为地突破我们的两套牙齿限制，是否会导致骨密度或全身矿物质平衡的意外后果。

生物牙齿替代的前景表明，我们所谓的“永久”32颗牙齿更像是一个休眠的设定，而不是硬性限制。传送带仍然存在，埋藏在牙龈之下，等待着我们才刚刚学会发送的信号。

Una sola ballena puede perder treinta y cinco mil dientes a lo largo de su vida, reemplazándolos mediante una cinta transportadora biológica que nunca se detiene. Los humanos, en contraste, son dotados de dos conjuntos y un cierre permanente. La diferencia reside en una tira de tejido que descartamos en el útero.

En 1667, el naturalista danés Nicolaus Steno se sentó frente a un gran tiburón blanco diseccionado en Florencia y se dio cuenta de que estaba mirando una fábrica. Durante siglos, las piedras triangulares encontradas en los acantilados europeos — las *glossopetrae* o "piedras de lengua" — habían sido desestimadas como lenguas de dragón petrificadas o escombros celestiales que cayeron durante los eclipses lunares, una teoría defendida por Pliny the Elder. Steno demostró que eran dientes, y al hacerlo, vislumbró un mecanismo de renovación infinita que el cuerpo humano ha abandonado hace mucho tiempo.

La mayoría de los vertebrados son polyphyodont, lo que significa que reemplazan sus dientes continuamente a lo largo de sus vidas. Los reptiles, anfibios y peces mantienen un depósito permanente de células madre que pueden generar nuevo marfil cuando sea necesario. Los tiburones representan el extremo de esta estrategia. Sus dientes no están anclados en hueso, sino que están incrustados en una membrana fibrosa resistente que se mueve sobre la mandíbula como una banda de rodadura. Cuando un diente delantero se desgasta o se rompe por el forcejeo de la presa, toda la hilera gira hacia adelante, trayendo un reemplazo fresco y afilado a la posición funcional dentro de las veinticuatro horas.

La cinta dental

El motor de este reemplazo es la dental lamina, una banda especializada de tejido epitelial que corre a lo largo del borde interno de la mandíbula. En los tiburones, esta lámina permanece activa durante décadas. Produce un flujo constante de brotes dentales que pasan por odontogenesis, mineralizándose en las complejas estructuras de fluorapatita necesarias para una dieta carnívora. Este proceso está gobernado por un conjunto antiguo y conservado de genes, incluyendo miembros del camino Wnt signaling, que actúa como un arquitecto maestro para el desarrollo de los vertebrados.

Los humanos poseemos la misma caja de herramientas genéticas, pero somos diphyodont: obtenemos un conjunto de dientes de leche y un conjunto de dientes permanentes. Durante nuestro desarrollo embrionario, la lámina dental forma los brotes dentales iniciales, pero una vez establecidos los dientes permanentes, la lámina sufre una degradación programada. Se rompe en pequeñas islas celulares conocidas como perlas de Serres, la mayoría de las cuales desaparecen con el tiempo. Tenemos el plan de construcción para un tercer conjunto de dientes, pero el lugar de construcción se demuele antes de que el trabajo pueda comenzar.

El intercambio de los mamíferos

Los biólogos evolutivos sospechan que este cierre fue el precio que los mamíferos pagaron por la precisión. Los dientes de tiburón son relativamente simples, clavos repetitivos o triángulos dentados. Los dientes de los mamíferos, sin embargo, son herramientas mecánicas complejas con cúspides interconectadas diseñadas para un molido y corte a alta presión. Estas "oclusiones precisas" requieren que los dientes encajen con una precisión de submilímetros. Si un mamífero estuviera constantemente introduciendo nuevos dientes en su boca, sería imposible mantener la delicada alineación necesaria para masticar eficazmente. Sacrificamos la cantidad por la capacidad de extraer más energía de cada bocado.

Sin embargo, el silencio de la lámina dental humana puede no ser absoluto. En 2021, un equipo liderado por Katsu Takahashi en la Universidad de Kioto anunció que habían logrado regenerar dientes en ratones y zorros de ferretería al apuntar a una proteína llamada USAG-1. Esta proteína actúa como un freno en la vía de señalización Wnt; al aplicar un anticuerpo para bloquear el freno, los investigadores pudieron desencadenar la formación de una tercera generación de brotes dentales. Los ensayos clínicos en humanos para este tratamiento con anticuerpos están programados para comenzar pronto, inicialmente dirigidos a pacientes con pérdida dental congénita.

Lo que aún no sabemos

No sabemos el gatillo exacto que le dice a la lámina dental humana que se disuelva. Mientras hemos identificado los genes involucrados en el estado "encendido", la señal "apagada" sigue siendo un complejo enredo de marcadores epigenéticos que varían entre individuos.

Todavía no sabemos si un diente regenerado en humanos puede replicar la compleja arquitectura interna de un diente natural. Un diente de tiburón es en gran parte una cáscara de enameloid sobre dentina; un diente humano requiere una disposición precisa de nervios, vasos sanguíneos y ligamentos periodontales para funcionar sin dolor o infección. Recrear esta "conexión viva" en una mandíbula adulta es un obstáculo significativamente mayor que simplemente desencadenar un brote.

Y no sabemos si el cuerpo de los mamíferos puede soportar el costo metabólico de una renovación dental continua. Crear dientes es una inversión biológica costosa en calcio y fósforo. Queda por ver si anular artificialmente nuestro límite de dos conjuntos provocaría consecuencias no deseadas en la densidad ósea o en el equilibrio mineral sistémico.

La perspectiva de un reemplazo biológico de dientes sugiere que nuestro "conjunto permanente" de treinta y dos es menos un límite fijo y más un ajuste dormido. La cinta transportadora sigue allí, enterrada en las encías, esperando una señal que apenas estamos aprendiendo a enviar.

Um único tubarão pode perder trinta e cinco mil dentes ao longo da vida, substituindo-os por meio de uma esteira biológica que nunca para. Os humanos, por contraste, recebem dois conjuntos e um desligamento permanente. A diferença está em uma fita de tecido que descartamos no útero.

Em 1667, o naturalista dinamarquês Nicolaus Steno sentou-se diante de um tubarão-branco dissecado em Florença e percebeu que estava diante de uma fábrica. Por séculos, as pedras triangulares encontradas nas encostas europeias — as *glossopetrae* ou "pedras-línguas" — tinham sido rejeitadas como línguas de dragão petrificadas ou detritos celestiais que caíram durante eclipses lunares, uma teoria defendida por Pliny the Elder. Steno provou que eram dentes, e ao fazê-lo, ele vislumbrou um mecanismo de renovação infinita que o corpo humano há muito tempo abandonou.

A maioria dos vertebrados é polyphyodont, o que significa que substitui seus dentes continuamente ao longo de suas vidas. Répteis, anfíbios e peixes mantêm um reservatório permanente de células-tronco capazes de gerar novas estruturas dentárias sob demanda. Os tubarões representam o extremo dessa estratégia. Seus dentes não estão fixos em ossos, mas estão incrustados em uma membrana fibrosa resistente que se move sobre a mandíbula como um esteira. À medida que um dente dianteiro se embota ou quebra contra a luta da presa, toda a fileira gira para frente, trazendo, em vinte e quatro horas, um substituto afiado e pronto para uso.

A fita dentária

O motor dessa substituição é a dental lamina, uma fita especializada de tecido epitelial que percorre a borda interna da mandíbula. Nos tubarões, essa lâmina permanece ativa por décadas. Ela produz um fluxo constante de brotos dentários que passam por odontogenesis, mineralizando-se nas complexas estruturas de fluoroapatita necessárias para uma dieta carnívora. Esse processo é regulado por um conjunto antigo e conservado de genes, incluindo membros do caminho Wnt signaling, que atua como um arquiteto mestre do desenvolvimento dos vertebrados.

Os humanos possuem a mesma caixa de ferramentas genéticas, mas somos diphyodont: recebemos um conjunto de dentes de leite e um conjunto de dentes permanentes. Durante nosso desenvolvimento embrionário, a lâmina dentária forma os brotos iniciais de dentes, mas, após a formação dos dentes permanentes, a lâmina sofre uma degradação programada. Ela se desfaz em pequenas ilhas celulares conhecidas como perlas de Serres, a maioria das quais desaparece eventualmente. Temos o plano para um terceiro conjunto de dentes, mas o canteiro de obras é demolido antes que a obra possa começar.

O compromisso dos mamíferos

Biologistas evolucionários suspeitam que esse desligamento foi o preço que os mamíferos pagaram pela precisão. Os dentes dos tubarões são relativamente simples, pinos repetitivos ou triângulos serrilhados. Os dentes dos mamíferos, no entanto, são ferramentas mecânicas complexas com cúspides interligadas projetadas para moer e cortar com alta pressão. Essas "occlusões precisas" exigem que os dentes se ajustem com uma precisão submilimétrica. Se um mamífero estivesse constantemente introduzindo novos dentes na boca, o delicado alinhamento necessário para mastigar efetivamente seria impossível de manter. Sacrificamos a quantidade para a capacidade de extrair mais energia de cada mordida.

No entanto, o silêncio da lâmina dentária humana pode não ser absoluto. Em 2021, uma equipe liderada por Katsu Takahashi na Universidade de Quioto anunciou que havia conseguido regenerar dentes em camundongos e visons alvo de uma proteína chamada USAG-1. Essa proteína atua como um freio no caminho de sinalização Wnt; ao aplicar um anticorpo para bloquear o freio, os pesquisadores conseguiram desencadear a formação de uma terceira geração de brotos dentários. Ensaios clínicos humanos para essa terapia com anticorpos estão programados para começar em breve, inicialmente direcionados a pacientes com perda dentária congênita.

O que ainda não sabemos

Não sabemos o gatilho exato que informa à lâmina dentária humana que ela deve se desintegrar. Embora já tenhamos identificado os genes envolvidos no "estado ligado", o sinal de "desligado" permanece um emaranhado complexo de marcadores epigenéticos que variam entre os indivíduos.

Ainda não sabemos se um dente regenerado pode replicar a complexa arquitetura interna de um dente natural. O dente de um tubarão é, em sua maioria, uma casca de enameóide sobre dentina; um dente humano requer uma disposição precisa de nervos, vasos sanguíneos e ligamentos periodontais para funcionar sem dor ou infecção. Recrear essa conexão "viva" em uma mandíbula adulta é um obstáculo significativamente maior do que simplesmente desencadear um broto.

E não sabemos se o corpo dos mamíferos pode suportar o custo metabólico da renovação dental contínua. Crescer dentes é um investimento biológico caro em cálcio e fósforo. Ainda é preciso ver se superar artificialmente nosso limite de dois conjuntos levaria a consequências indesejadas na densidade óssea ou no equilíbrio mineral sistêmico.

A perspectiva da substituição biológica de dentes sugere que nosso "conjunto permanente" de trinta e dois dentes é menos um limite rígido e mais uma configuração adormecida. A esteira transportadora ainda está lá, enterrada nas gengivas, esperando por um sinal que estamos apenas começando a aprender a enviar.

يمكن أن يفقأ حوتٌ واحدٌ ثلاثين ألفَ سِنٍّ في حياته، مُستبدلاً إياها عبر حزامٍ بيولوجيٍّ لا يتوقف. أما البشر، فيُمنحون مجموعتين فقط، ومُصغَّرون بعدها إلى إيقافٍ دائم. تكمن الفكرة في شريطٍ من الأنسجة نُهمله في الرحم.

في عام 1667، جلس الطبيعيات الدانماركي Nicolaus Steno أمام حوت أبيض كبير مفرومة أجزاؤه في فلورنسا ووجد أنه ينظر إلى مصنع. لقرون عديدة، كانت الحجارة المثلثة المكتشفة في الوديان الأوروبية - *glossopetrae* أو "حجارة اللسان" - تُعتبر لساناً تالياً لتنين أو بقايا من السماء سقطت أثناء كسوف القمر، نظرية دافعها Pliny the Elder. أثبت ستينو أنها أسنان، وبذلك، أدرك آلية التجدد اللانهائي التي تخلت عنها أجسام البشر منذ زمن بعيد.

غالبية الحيوانات ذات العمود الفقري هي polyphyodont، مما يعني أنها تستبدل أسنانها باستمرار طوال حياتها. الزواحف والبرمائيات والأسماك تُحافظ على احتياطي دائم من الخلايا الجذعية التي يمكن أن تُنتج أسناناً جديدة حسب الطلب. تمثل الحيتان القمة في هذه الاستراتيجية. ليست أسنانها مثبتة في العظم، بل مُغروسة في غشاء ألي قوي يتحرك على الفك مثل حزام نقل. عندما تُصبح سن أمامية خشنة أو تُنكسر بسبب حركة الفريسة، تتحرك الصفوف بأكملها إلى الأمام، مما يجلب استبدال حاد مثل السكين إلى الموضع الوظيفي خلال 24 ساعة.

حزام الأسنان

المحرك وراء هذه الاستبدال هو dental lamina، وهو حزام مخصص من الأنسجة الظهارية يمتد على طول الحافة الداخلية للفك. في الحيتان، تظل هذه الطبقة نشطة لعقود. تنتج تدفقاً مستمراً من أبويات الأسنان التي تمر بـ odontogenesis، وتصبح هيكلة معقدة من فلورا باتايت اللازمة لحمية لحمية. يُحكم هذا العملية مجموعة جينية قديمة محفوظة، تشمل أعضاء في مسار Wnt signaling، والذي يعمل كمهندس رئيسي لتطور الحيوانات ذات العمود الفقري.

يملك البشر نفس المجموعة الجينية، لكننا diphyodont: نحصل على مجموعة واحدة من الأسنان اللبنية ومجموعة واحدة من الأسنان الدائمة. خلال تطورنا الجنيني، تشكل طبقة الأسنان أبويات الأسنان الأولية، لكن بعد تأسيس الأسنان الدائمة، تخضع الطبقة لتفكيك مبرمج. تُنقسم إلى جزر خلوية صغيرة تُعرف بـ "�لورات سيريس"، معظمها يختفي في النهاية. لدينا مخطط لثالث مجموعة من الأسنان، لكن موقع البناء يتم هدمه قبل أن يبدأ العمل.

تبادل الثدييات

يُعتقد أن هذا الإيقاف كان ثمناً دفعته الثدييات مقابل الدقة. تشبه أسنان الحيتان الأبر المُعاد تكرارها أو المثلثات المُسننة. أما أسنان الثدييات، فتُعتبر أدوات ميكانيكية معقدة ذات قمم متشابكة مصممة للكبس والتقشير بضغط عالٍ. تتطلب هذه "الانطباقات الدقيقة" أن تتناسب الأسنان مع بعضها بدقة تصل إلى أقل من مليمتر. لو أن الثدييات كانت تُنتج باستمرار أسناناً جديدة في أفواهها، لكان من المستحيل الحفاظ على التوازن الدقيق المطلوب للفك. لقد تنازلنا عن الكمية مقابل القدرة على استخلاص المزيد من الطاقة من كل لدغة.

ومع ذلك، قد لا تكون صمت طبقة الأسنان البشرية مطلقاً. في عام 2021، أعلنت فريق بقيادة كاتسو تاكاهاشي في جامعة كيوتو أنهم نجحوا في إعادة نمو الأسنان في الفئران والقنافل عن طريق استهداف بروتين يُعرف بـ USAG-1. يعمل هذا البروتين كفرامل على مسار الإشارة Wnt؛ عن طريق تطبيق مضاد جسم لمنع الفرامل، تمكن الباحثون من تفعيل تكوين جيل ثالث من أبويات الأسنان. من المخطط أن تبدأ التجارب السريرية البشرية لهذا العلاج بالمضادات الأجسام قريباً، وستكون أولى محاولة على المرضى الذين يعانون من فقدان الأسنان الخلقي.

ما لا نزال لا نعرفه

لا نعرف المحفز الدقيق الذي يُخبر طبقة الأسنان البشرية بالانهيار. في حين أننا قد حددنا الجينات المشاركة في الحالة "الفعالة"، فإن الإشارة "الغير فعالة" لا تزال عبارة عن تشابك معقد من العلامات الوراثية التي تختلف بين الأفراد.

لا نعرف بعد ما إذا كان يمكن لأسنان بشرية مُسترجعة أن تُعيد إنتاج الهيكل الداخلي المعقد لأسنان طبيعية. تشبه سن الحوت إلى حد كبير قشرة من المينا فوق العاج؛ بينما تتطلب سن بشرية ترتيباً دقيقاً من الأعصاب والأوعية الدموية والأنسجة المحيطة بالسن لتؤدي وظيفتها دون ألم أو عدوى. إنشاء هذه الاتصالات "الحيّة" في فك البالغ هو عقبة أعلى بكثير من مجرد تفعيل أبويات الأسنان.

وأيضاً، لا نعرف ما إذا كان جسم الثدييات قادر على دعم تكلفة الأيض لتجدد الأسنان المستمر. نمو الأسنان هو استثمار بيولوجي مكلف في الكالسيوم والفوسفور. ما زال يُنتظر أن نرى ما إذا كانت إلغاء حدنا الطبيعي من المجموعتين سيؤدي إلى عواقب غير مقصودة في كثافة العظام أو التوازن العام للمعادن.

يُشير هذا الاحتمال لاستبدال الأسنان بيولوجياً إلى أن مجموعتنا الدائمة المكونة من 32 سن ليست حدًا صلبًا فحسب، بل هي إعداد نائم. ما زال حزام النقل موجوداً، مُدفوناً في اللثة، ينتظر إشارة نبدأ للتو في تعلّم إرسالها.

Un seul requin peut perdre trente-cinq mille dents au cours de sa vie, les remplaçant par une bande biologique qui ne s'arrête jamais. Les humains, en revanche, ne reçoivent que deux séries et un arrêt définitif. La différence réside dans une lanière de tissu que nous abandonnons dans le sein maternel.

En 1667, le naturaliste danois Nicolaus Steno se tenait devant un requin blanc dissectionné à Florence et réalisa qu'il contemplait une usine. Depuis des siècles, les pierres triangulaires trouvées dans les falaises européennes — les *glossopetrae* ou « pierres de langue » — avaient été rejetées comme des langues de dragon pétrifiées ou des débris célestes tombés lors des éclipses lunaires, une théorie défendue par Pliny the Elder. Sténon démontra qu'il s'agissait de dents, et en le faisant, il entrevit un mécanisme de renouvellement infini que le corps humain a depuis longtemps abandonné.

La plupart des vertébrés sont polyphyodont, ce qui signifie qu'ils remplacent leurs dents de manière continue tout au long de leur vie. Les reptiles, les amphibiens et les poissons maintiennent un réservoir permanent de cellules souches capables de faire pousser de nouvelles dents sur demande. Les requins incarnent l'extrême de cette stratégie. Leurs dents ne sont pas ancrées dans l'os, mais s'insèrent dans une membrane fibreuse résistante qui glisse sur la mâchoire comme un tapis roulant. Lorsque l'une des dents avant s'émousse ou se casse à cause des mouvements de la proie, toute la rangée se déplace vers l'avant, apportant une remplaçante fraîche et tranchante à la position fonctionnelle en moins de vingt-quatre heures.

La bande dentaire

Le moteur de ce remplacement est la dental lamina, une bande spécialisée de tissu épithélial qui court le long de la bordure interne de la mâchoire. Chez les requins, cette lamelle reste active pendant des décennies. Elle produit un flux constant de bourgeons dentaires qui subissent un odontogenesis, se minéralisant en structures complexes de fluorapatite nécessaires à un régime carnassier. Ce processus est régulé par un ensemble ancien et conservé de gènes, y compris des membres du Wnt signaling pathway, qui agit comme un architecte maître de la développement des vertébrés.

Les humains possèdent le même outil génétique, mais nous sommes diphyodont : nous obtenons un ensemble de dents de lait et un ensemble de dents permanentes. Pendant notre développement embryonnaire, la lamelle dentaire forme les bourgeons dentaires initiaux, mais une fois que les dents permanentes sont établies, la lamelle subit une dégradation programmée. Elle se fragmente en petites îles cellulaires connues sous le nom de perles de Serres, la plupart disparaissant finalement. Nous avons le plan d'une troisième série de dents, mais le chantier est détruit avant même que les travaux puissent commencer.

Le compromis des mammifères

Les biologistes évolutionnistes soupçonnent que cet arrêt a été le prix payé par les mammifères pour la précision. Les dents des requins sont relativement simples, des piquets répétitifs ou des triangles dentelés. Les dents des mammifères, en revanche, sont des outils mécaniques complexes, dotés de cuspides interconnectées conçues pour un écrasement et un cisaillement à haute pression. Ces « occlusions précises » exigent que les dents s'ajustent avec une précision submillimétrique. Si un mammifère changeait constamment de dents dans sa bouche, l'alignement délicat nécessaire pour mâcher efficacement serait impossible à maintenir. Nous avons sacrifié la quantité pour la capacité d'extraire plus d'énergie à chaque bouchée.

Cependant, le silence de la lamelle dentaire humaine ne serait peut-être pas absolu. En 2021, une équipe menée par Katsu Takahashi à l'Université de Kyoto a annoncé avoir réussi à régénérer des dents chez des souris et des furets en ciblant une protéine appelée USAG-1. Cette protéine agit comme un frein sur le chemin de signalisation Wnt ; en appliquant un anticorps pour bloquer ce frein, les chercheurs ont pu déclencher la formation d'une troisième génération de bourgeons dentaires. Des essais cliniques humains pour cette thérapie par anticorps sont prévus prochainement, ciblant initialement les patients souffrant de perte dentaire congénitale.

Ce que nous ne savons toujours pas

Nous ne connaissons pas encore le déclencheur exact qui indique à la lamelle dentaire humaine de se désintégrer. Bien que nous ayons identifié les gènes impliqués dans l'état « allumé », le signal « éteint » reste un enchevêtrement complexe de marqueurs épigénétiques qui varient d'un individu à l'autre.

Nous ne savons pas encore si une dent régénérée chez l'humain peut reproduire l'architecture interne complexe d'une dent naturelle. Une dent de requin est essentiellement une coquille d'émail sur de la dentine ; une dent humaine nécessite une disposition précise de nerfs, de vaisseaux sanguins et de ligaments parodontaux pour fonctionner sans douleur ni infection. Recréer cette connexion « vivante » dans une mâchoire adulte constitue un obstacle bien plus élevé que simplement déclencher un bourgeon.

Et nous ne savons pas si le corps des mammifères peut supporter le coût métabolique d'un renouvellement dentaire continu. Fabriquer des dents est un investissement biologique coûteux en calcium et en phosphore. Il restera à voir si contourner artificiellement notre limite de deux séries de dents entraînerait des conséquences non intentionnelles sur la densité osseuse ou l'équilibre minéral systémique.

La perspective d'une régénération biologique des dents suggère que notre « ensemble permanent » de trente-deux dents est moins une limite rigide qu'un paramètre endormi. La chaîne de montage est toujours là, enfouie dans les gencives, en attente d'un signal que nous commençons à peine à savoir envoyer.

Seekor hiu dapat kehilangan tiga puluh lima ribu buah gigi seumur hidupnya, menggantinya melalui sebuah sabuk pengangkut biologis yang tak pernah berhenti. Manusia, sebaliknya, hanya dianugerahi dua seri gigi dan kemudian berhenti selamanya. Perbedaannya terletak pada sehelai jaringan yang kita buang di dalam kandungan.

Pada tahun 1667, ilmuwan alam dari Denmark Nicolaus Steno duduk di depan hiu putih besar yang telah dibedah di Florence dan menyadari bahwa ia sedang melihat sebuah pabrik. Selama berabad-abad, batu-batu segitiga yang ditemukan di tebing Eropa—*glossopetrae* atau 'batu lidah'—telah diabaikan sebagai lidah naga yang telah membatu atau sisa-sisa langit yang jatuh selama gerhana bulan, sebuah teori yang didukung oleh Pliny the Elder. Steno membuktikan bahwa mereka adalah gigi, dan dalam melakukannya, ia menyadari mekanisme peremajaan yang tak terbatas yang telah lama ditinggalkan oleh tubuh manusia.

Sebagian besar vertebrata adalah polyphyodont, artinya mereka mengganti gigi mereka secara terus-menerus sepanjang hidup mereka. Reptil, amfibi, dan ikan mempertahankan cadangan permanen sel punca yang dapat menghasilkan gading baru kapan saja dibutuhkan. Hiu mewakili ekstrem dari strategi ini. Gigi mereka tidak tertancap di tulang, tetapi tertanam dalam membran serat yang kuat yang bergerak di sepanjang rahang seperti ban berjalan. Saat gigi depan tumpul atau pecah akibat gerakan mangsa yang liar, seluruh barisan gigi bergeser maju, membawa pengganti yang tajam seperti pisau ke posisi fungsional dalam waktu 24 jam.

Pita Gigi

Mesin penggantian ini adalah dental lamina, pita khusus jaringan epitel yang berjalan sepanjang tepi dalam rahang. Pada hiu, lamina ini tetap aktif selama bertahun-tahun. Ia menghasilkan aliran konstan dari kuncup gigi yang mengalami odontogenesis, membatu menjadi struktur fluorapatit yang kompleks yang diperlukan untuk diet karnivora. Proses ini diatur oleh kumpulan gen kuno yang konservatif, termasuk anggota dari jalur Wnt signaling, yang bertindak sebagai arsitek utama untuk perkembangan vertebrata.

Manusia memiliki alat genetik yang sama, tetapi kita adalah diphyodont: kita hanya mendapatkan satu set gigi susu dan satu set gigi permanen. Selama perkembangan embrio kita, lamina gigi membentuk kuncup gigi awal, tetapi setelah gigi permanen terbentuk, lamina mengalami degradasi yang terprogram. Ia terpecah menjadi pulau-pulau kecil sel yang dikenal sebagai mutiara Serres, sebagian besar di antaranya akhirnya menghilang. Kita memiliki rancangan untuk satu set gigi ketiga, tetapi lokasi pembangunan dihancurkan sebelum pekerjaan bisa dimulai.

Kompromi Mamalia

Para ahli biologi evolusi menduga penutupan ini adalah harga yang harus dibayar mamalia demi presisi. Gigi hiu relatif sederhana, ulangan dari paku atau segitiga bergerigi. Gigi mamalia, bagaimanapun, adalah alat mekanis yang kompleks dengan kubah tumpang tindih yang dirancang untuk menggiling dan mengiris dengan tekanan tinggi. 'Oklusi presisi' ini memerlukan gigi untuk saling berpasangan dengan akurasi sub-milimeter. Jika seorang mamalia terus-menerus mengganti giginya, maka keseimbangan halus yang diperlukan untuk mengunyah secara efektif akan mustahil untuk dipertahankan. Kita mengorbankan kuantitas demi kemampuan untuk mengekstrak lebih banyak energi dari setiap gigitan.

Namun, diamnya lamina gigi manusia mungkin bukan mutlak. Pada tahun 2021, tim yang dipimpin oleh Katsu Takahashi di Universitas Kyoto mengumumkan bahwa mereka berhasil menumbuhkan kembali gigi pada tikus dan landak Jepang dengan menargetkan protein yang disebut USAG-1. Protein ini bertindak sebagai rem terhadap jalur sinyal Wnt; dengan menerapkan antibodi untuk menghentikan rem tersebut, para peneliti dapat memicu pembentukan generasi ketiga kuncup gigi. Uji klinis pada manusia untuk terapi antibodi ini dijadwalkan segera dimulai, awalnya ditujukan untuk pasien dengan kehilangan gigi bawaan.

Apa yang Masih Kita Tidak Tahu

Kita tidak tahu pemicu pasti yang memberi tahu lamina gigi manusia untuk hancur. Meskipun kita telah mengidentifikasi gen-gen yang terlibat dalam 'keadaan hidup', sinyal 'mati' tetap merupakan tumpukan kompleks dari penanda epigenetik yang bervariasi antar individu.

Kita belum mengetahui apakah gigi yang tumbuh kembali pada manusia dapat mereplikasi arsitektur internal yang kompleks dari gigi alami. Gigi hiu sebagian besar adalah cangkang enameloid di atas dentin; gigi manusia memerlukan pengaturan yang tepat dari saraf, pembuluh darah, dan ligamen periodontal agar dapat berfungsi tanpa rasa sakit atau infeksi. Menciptakan koneksi 'hidup' ini di rahang dewasa adalah hambatan yang jauh lebih tinggi daripada sekadar memicu kuncup.

Dan kita tidak tahu apakah tubuh mamalia dapat mendukung biaya metabolik dari peremajaan gigi yang terus-menerus. Menumbuhkan gigi adalah investasi biologis yang mahal dalam kalsium dan fosfor. Belum diketahui apakah mengatasi secara buatan batas dua set gigi kita akan menyebabkan konsekuensi tak terduga pada kepadatan tulang atau keseimbangan mineral sistemik.

Perspektif penggantian gigi secara biologis menunjukkan bahwa 'set permanen' kita sebanyak 32 gigi kurang merupakan batas keras dan lebih seperti pengaturan yang tertidur. Belt conveyor masih ada di sana, terkubur di gusi, menunggu sinyal yang baru saja kita pelajari untuk mengirimkan.

Ein einziger Hai kann im Laufe seines Lebens dreißigtausend Zähne verlieren, ersetzt sie durch ein biologisches Fließband, das niemals stoppt. Menschen hingegen erhalten zwei Zahnsätze und eine dauerhafte Stilllegung. Der Unterschied liegt in einem Gewebeband, das wir im Mutterleib aufgeben.

Im Jahr 1667 saß der dänische Naturforscher Nicolaus Steno vor einem zerlegten Weißen Hai in Florenz und erkannte, dass er eine Fabrik betrachtete. Für Jahrhunderte hatte man die dreieckigen Steine, die in europäischen Klippen gefunden wurden – die *glossopetrae* oder „Zungensteine“ – als versteinerte Drachenzungen abgetan oder als kosmischen Abfall, der während Mondfinsternisse herabgefallen war, eine Theorie, die von Pliny the Elder vertreten wurde. Steno bewies, dass sie Zähne waren, und dabei erkannte er einen Mechanismus unendlicher Erneuerung, den der menschliche Körper schon lange aufgegeben hatte.

Die meisten Wirbeltiere sind polyphyodont, das heißt, sie ersetzen ihre Zähne kontinuierlich im Laufe ihres Lebens. Reptilien, Amphibien und Fische unterhalten eine ständige Reserve an Stammzellen, die bei Bedarf neuen Elfenbein erzeugen können. Haiszähne sind das Extrem dieses Strategie. Ihre Zähne sind nicht in Knochen verankert, sondern in eine feste, faserige Membran eingebettet, die sich über das Kiefergelenk wie ein Laufband bewegt. Sobald ein vorderer Zahn stumpf wird oder beim Kampf mit dem Beutetier bricht, rückt die ganze Reihe vorwärts und bringt innerhalb von vierundzwanzig Stunden einen frischen, scharfen Ersatz in die funktionale Position.

Das Zahngürtelband

Der Antrieb dieses Ersatzsystems ist das dental lamina, ein spezialisierter Streifen epithelialer Gewebe, der entlang der inneren Kieferkante verläuft. Bei Haien bleibt diese Lamina für Jahrzehnte aktiv. Sie erzeugt einen ständigen Strom an Zahnknospen, die odontogenesis durchlaufen und sich in die komplexen Fluorapatitstrukturen verfestigen, die für eine fleischfressende Ernährung erforderlich sind. Dieser Prozess wird von einem konservierten, alten Gen-Set gesteuert, darunter Mitglieder des Wnt signaling-Weges, der als Meisterbauer für die Entwicklung der Wirbeltiere fungiert.

Auch Menschen besitzen dieses genetische Werkzeug, doch wir sind diphyodont: wir erhalten eine Set Milchzähne und eine Set bleibende Zähne. Während unserer embryonalen Entwicklung bildet die Zahnlamina die anfänglichen Zahnknospen, doch nachdem die bleibenden Zähne entstanden sind, unterliegt die Lamina einer programmierten Degeneration. Sie zerfällt in kleine Zellinseln, sogenannte Serres' Perlen, von denen die meisten schließlich verschwinden. Wir besitzen das Bauplan für ein drittes Set Zähne, doch die Baustelle wird abgerissen, bevor die Arbeit begonnen werden kann.

Der Säuger-Kompromiss

Evolutionäre Biologen vermuten, dass dieser Stillstand der Preis war, den Säuger für Präzision zahlten. Haizähne sind relativ einfach, repetitive Stifte oder gezackte Dreiecke. Säugerzähne hingegen sind komplexe mechanische Werkzeuge mit ineinandergreifenden Kuppen, die für Hochdruck-Kauen und Schneiden ausgelegt sind. Diese „präzisen Okklusionen“ erfordern, dass sich die Zähne mit submillimetergenauer Genauigkeit passgenau zusammenpassen. Wenn ein Säuger ständig neue Zähne in seinen Mund rotieren würde, wäre die empfindliche Ausrichtung, die zur effektiven Kauung erforderlich ist, unmöglich zu halten. Wir opferten die Menge, um mehr Energie aus jedem Biss zu gewinnen.

Doch die Stille der menschlichen Zahnlamina ist vielleicht nicht absolut. Im Jahr 2021 gab ein Team unter der Leitung von Katsu Takahashi an der Kyoto-Universität bekannt, dass es Zähne erfolgreich bei Mäusen und Frettchen nachwachsen ließ, indem es ein Protein namens USAG-1 anvisierte. Dieses Protein wirkt als Bremse für den Wnt-Signalweg; durch die Anwendung eines Antikörpers, der die Bremse blockiert, konnten die Forscher die Bildung einer dritten Generation von Zahnknospen auslösen. Klinische Studien mit diesem Antikörper-Therapieansatz sollen in Kürze beginnen, zunächst an Patienten mit angeborener Zahnlücke.

Was wir immer noch nicht wissen

Wir wissen nicht, welcher genaue Auslöser der Zahnlamina sagt, sich aufzulösen. Während wir die Gene identifiziert haben, die den „Ein“-Zustand steuern, bleibt das „Aus“-Signal eine komplexe Verschlingung epigenetischer Marker, die sich von Individuum zu Individuum unterscheiden.

Wir wissen noch nicht, ob ein nachwachsender Menschenzahn die komplexe innere Architektur eines natürlichen Zahnens nachbilden kann. Ein Haizahn besteht hauptsächlich aus einer Schale aus Enameloide über Dentin; ein Menschenzahn benötigt eine präzise Anordnung von Nerven, Blutgefäßen und Parodontalligamenten, um ohne Schmerzen oder Infektion zu funktionieren. Dieses „lebendige“ Verbindungsgewebe in einem erwachsenen Kiefer wiederherzustellen, ist ein wesentlich höheres Hindernis als lediglich die Bildung einer Knospe auszulösen.

Und wir wissen nicht, ob der Säuger-Körper die metabolischen Kosten einer kontinuierlichen Zahnerneuerung tragen kann. Zähne wachsen ist eine kostspielige biologische Investition in Calcium und Phosphor. Es bleibt abzuwarten, ob das künstliche Überschreiten unserer Zweier-Grenze unerwünschte Folgen auf die Knochendichte oder den systemischen Mineralstoffhaushalt haben könnte.

Die Aussicht auf eine biologische Zahnerneuerung legt nahe, dass unser „dauerhafter“ Satz von 32 Zähnen weniger ein fester Grenzwert ist und mehr eine geschlafene Einstellung. Die Förderbahn ist immer noch vorhanden, vergraben in den Zähnen, auf ein Signal wartend, das wir gerade erst lernen zu senden.

Одна акула может сменить за свою жизнь тридцать пять тысяч зубов, заменяя их с помощью биологического конвейера, который никогда не останавливается. Людям же, напротив, отводится всего два комплекта и постоянное отключение. Разница заключается в ленте ткани, которую мы отбрасываем в утробе.

В 1667 году датский натурфилософ Nicolaus Steno сидел перед разобранным акульим хрящом во Флоренции и осознал, что смотрит на фабрику. В течение столетий треугольные камни, найденные в скалах Европы — *глоссопетры* или «языковые камни» — считались окаменевшими языками драконов или космическим мусором, упавшим во время лунных затмений, теория, которую поддерживал Pliny the Elder. Стено доказал, что это зубы, и, сделав это, он увидел механизм бесконечного обновления, который человеческое тело давно оставило позади.

Большинство хордовых животных — polyphyodont, то есть они заменяют свои зубы непрерывно на протяжении всей жизни. Рептилии, амфибии и рыбы поддерживают постоянный запас стволовых клеток, которые могут вырастить новые слои слоновой кости по требованию. Акулы представляют собой крайнюю степень этой стратегии. Их зубы не закреплены в кости, а встроены в прочную волокнистую мембрану, которая движется по челюсти, как гусеница. Когда передний зуб затупляется или ломается от борьбы добычи, вся строка сдвигается вперед, и в течение 24 часов на место выходит свежий, острый как бритва, заменитель.

Зубная лента

Двигатель этой замены — dental lamina, специализированная полоса эпителиальной ткани, которая пролегает вдоль внутреннего края челюсти. У акул эта ламинированная структура остается активной десятилетиями. Она производит постоянный поток зубных зачатков, которые проходят odontogenesis, минерализуясь в сложные фторапатитовые структуры, необходимые для хищнического рациона. Этот процесс регулируется древним набором генов, включая участников Wnt signaling пути, который действует как главный архитектор развития хордовых.

У людей есть тот же генетический набор инструментов, но мы — diphyodont: у нас один набор молочных зубов и один постоянный. В ходе эмбрионального развития зубная ламина формирует первоначальные зубные зачатки, но после появления постоянных зубов ламина подвергается запрограммированной деградации. Она распадается на мелкие островки клеток, известные как жемчужины Серра, большинство из которых в конечном итоге исчезают. У нас есть чертеж на третий набор зубов, но строительная площадка разрушается до того, как работы начнутся.

Компромисс млекопитающих

Эволюционные биологи предполагают, что этот выключатель был ценой, которую заплатили млекопитающие за точность. Зубы акул — относительно простые, повторяющиеся колышки или пилообразные треугольники. Млекопитающие зубы, однако, являются сложными механическими инструментами с взаимосвязанными бугорками, предназначенными для высокого давления при пережевывании и резании. Эти «точные прикуса» требуют, чтобы зубы подходили друг к другу с точностью до долей миллиметра. Если бы млекопитающее постоянно заменяло зубы в своем рту, то тонкая настройка, необходимая для эффективного пережевывания, была бы невозможной. Мы жертвовали количеством ради способности извлекать больше энергии из каждой биты.

Однако молчание человеческой зубной ламины может быть не абсолютным. В 2021 году команда под руководством Катсу Такахаши из университета Кюсю заявила, что им удалось успешно восстановить зубы у мышей и сурков, воздействуя на белок под названием USAG-1. Этот белок действует как тормоз на сигнальный путь Wnt; применяя антитело, чтобы снять тормоз, исследователи смогли запустить формирование третьего поколения зубных зачатков. Клинические испытания этого антитела на людях запланированы в ближайшее время, в первую очередь для пациентов с врожденной потерей зубов.

То, что мы до сих пор не знаем

Мы не знаем точного триггера, который сообщает человеческой зубной ламине, что пора распадаться. Хотя мы идентифицировали гены, участвующие в «включенном» состоянии, сигнал «выключения» остается сложным клубком эпигенетических маркеров, которые различаются между индивидуумами.

Мы еще не знаем, может ли восстановленный человеческий зуб воспроизвести сложную внутреннюю архитектуру естественного. Зуб акулы в основном представляет собой оболочку эмалиоида на дентине; человеческий зуб требует точного расположения нервов, кровеносных сосудов и периодонтальных связок, чтобы функционировать без боли или инфекции. Воссоздание этой «живой» связи в взрослой челюсти представляет собой значительно более высокую преграду, чем просто запуск зачатка.

И мы не знаем, может ли тело млекопитающего поддерживать метаболическую стоимость постоянного обновления зубов. Рост зубов — это дорогостоящее биологическое вложение кальция и фосфора. Остается неясным, приведет ли искусственное отмена нашего двухнаборного лимита к непреднамеренным последствиям в плотности костей или системном балансе минералов.

Перспектива биологической замены зубов указывает на то, что наш «постоянный» набор из тридцати двух зубов представляет собой скорее спящий режим, чем жесткий предел. Конвейер все еще там, закопанный в деснах, ждущий сигнала, который мы только начинаем учиться отправлять.

एक शार्क अपने जीवनकाल में लगभग तीस हजार दांत खो सकती है, जिन्हें एक जैविक बेल्ट लगातार बदलता रहता है। इसके विपरीत मनुष्यों को केवल दो सेट दांत मिलते हैं और फिर स्थायी बंदी हो जाती है। इस अंतर का कारण हमारे गर्भ में छोड़ दिए जाने वाले एक ऊतक के टुकड़े के रूप में पाया जाता है।

1667 में, डैनिश प्राकृतिक विज्ञानी Nicolaus Steno फ्लोरेंस में एक विच्छेदित ब्लैक शार्क के सामने बैठा था और उसे एक कारखाने के रूप में देख रहा था। सदियों तक, यूरोपीय चट्टानों में पाए गए त्रिकोणाकार पत्थरों — *ग्लोसोपेट्रा* या 'जीभ के पत्थर' — को ड्रैगन की जीभ के पत्थरीकृत अवशेषों या चंद्रग्रहण के दौरान गिरे हुए आकाशीय अपशिष्ट के रूप में अस्वीकृत कर दिया गया था, जिसे Pliny the Elder द्वारा प्रतिपादित किया गया था। स्टेनो ने साबित किया कि वे दांत थे, और इस तरह करते हुए, उन्होंने एक अनंत नवीनीकरण की यांत्रिकी का अंदाजा लगाया, जिसे मनुष्य का शरीर लंबे समय से त्याग चुका है।

अधिकांश पश्चगामी जीव ऐसे होते हैं, जिन्हें polyphyodont कहा जाता है, अर्थात वे अपने पूरे जीवन के दौरान अपने दांतों को लगातार बदल देते हैं। सरीसृप, जलचर और मछलियां एक स्थायी भंडार बनाए रखती हैं, जिसमें आवश्यकता पड़ने पर नए ऊतक उत्पन्न करने की क्षमता रखने वाली शाखा कोशिकाएं होती हैं। शार्क इस रणनीति के अधिकतम रूप का प्रतिनिधित्व करती हैं। उनके दांत हड्डियों में नहीं लगे होते, बल्कि एक मजबूत तंतुमय झिल्ली में एम्बेडेड होते हैं, जो जबड़े पर एक ट्रेड की तरह चलती है। जैसे ही एक आगे का दांत नरम हो जाता है या शिकार के झटके से टूट जाता है, पूरी पंक्ति आगे घूम जाती है, जिससे एक ताजा, तीखा दांत एक दिन में कार्यात्मक स्थिति में पहुंच जाता है।

दांत की पट्टी

इस प्रतिस्थापन का इंजन dental lamina है, एक विशिष्ट पट्टी है जो जबड़े के आंतरिक किनारे पर चलती है। शार्क में इस पटल को दशकों तक सक्रिय रखा जाता है। यह दांत के बीज का लगातार धारा उत्पन्न करता है, जो odontogenesis के माध्यम से जाते हैं, जिसमें शाकाहारी आहार के लिए आवश्यक जटिल फ्लुओरोएपेटाइट संरचनाओं में कठोरीकरण होता है। इस प्रक्रिया को एक संरक्षित प्राचीन जीन सेट द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जिसमें Wnt signaling पथ के सदस्य शामिल हैं, जो कि शाखा विकास के लिए मुख्य वास्तुकार के रूप में कार्य करता है।

मनुष्य में वही आनुवंशिक टूलकिट मौजूद है, लेकिन हम diphyodont हैं: हमारे पास एक बार दूध के दांत और एक बार स्थाई दांत होते हैं। हमारे भ्रूणीय विकास के दौरान, दांत की पटल शुरुआती दांत के बीज का निर्माण करती है, लेकिन स्थाई दांत स्थापित होने के बाद, पटल के प्रोग्रामित विघटन के कारण यह टूट जाती है। यह छोटे सेरेस के बीज के रूप में टूट जाता है, जिनमें से अधिकांश अंततः लुप्त हो जाते हैं। हमारे पास तीसरे दांत के निर्माण का नक्शा है, लेकिन निर्माण स्थल को शुरू होने से पहले ही ध्वस्त कर दिया जाता है।

स्तनधारी अदला-बदली

आवश्यकता विज्ञानी मानते हैं कि यह बंदी ममलियों के लिए सटीकता के बदले में भुगतान की गई कीमत है। शार्क के दांत तुलनात्मक रूप से सरल, दोहराव वाले खूंटे या ज्यामितीय त्रिभुज होते हैं। दूसरी ओर, स्तनधारी दांत जटिल यांत्रिक उपकरण होते हैं, जिनमें उच्च-दबाव वाले चबाने और काटने के लिए एक दूसरे के साथ जुड़े गुंजाइश होते हैं। इन 'सटीक अनुमेलनों' के लिए दांतों को सौमिलीमीटर के आकार में सटीक रूप से मेल खाना आवश्यक होता है। अगर कोई स्तनधारी लगातार अपने मुंह में नए दांतों को घुमाता रहे, तो चबाने की सक्षमता के लिए आवश्यक नाजुक संरेखण को बरकरार रखना असंभव हो जाएगा। हमने मात्रा के बदले एक बिट से अधिक ऊर्जा निकालने की क्षमता के लिए बलिदान दिया।

हालांकि, मानव दांत की पटल का चुप्पी अपूर्ण हो सकती है। 2021 में, क्यूतो विश्वविद्यालय में कात्सु ताकाहाशी के नेतृत्व में एक टीम ने घोषणा की कि उन्होंने एक प्रोटीन को लक्षित करके चूहों और फरेट्स में दांतों के पुनर्निर्माण में सफलता प्राप्त की है, जिसे USAG-1 कहा जाता है। यह प्रोटीन Wnt संकेतन पथ के लिए एक ब्रेक के रूप में कार्य करता है; एंटीबॉडी लगाकर ब्रेक को रोकने के बाद, अनुसंधानकर्ता तीसरी पीढ़ी के दांत के बीज के निर्माण को ट्रिगर कर सके। इस एंटीबॉडी चिकित्सा के मानवीय चिकित्सा परीक्षण शीघ्र शुरू होने के लिए निर्धारित हैं, जिसका उद्देश्य जन्मजात दांत के नुकसान वाले मरीजों पर केंद्रित होगा।

जो हम अभी तक नहीं जानते

हम उस सटीक ट्रिगर के बारे में अज्ञात हैं, जो मानव दांत की पटल को विघटित करने के लिए कहता है। हालांकि हमने 'ऑन' स्थिति में शामिल जीनों की पहचान कर ली है, 'ऑफ' संकेत अभी भी एक जटिल जाल है, जो व्यक्ति से व्यक्ति में भिन्न होता है।

हम अभी तक यह नहीं जानते कि पुनर्निर्मित मानव दांत प्राकृतिक दांत की जटिल आंतरिक संरचना को दोहरा सकता है या नहीं। एक शार्क का दांत ज्यादातर एनामेलॉइड के खोल और डेंटिन का बना होता है; एक मानव दांत को दर्द या संक्रमण के बिना कार्य करने के लिए तंत्रिकाओं, रक्त वाहिकाओं और अस्थि जोड़ तंतुओं के सटीक व्यवस्था की आवश्यकता होती है। एक वयस्क जबड़े में इस 'जीवित' संपर्क को बनाना केवल एक बीज को ट्रिगर करने से कहीं अधिक बड़ा चुनौती है।

और हम यह भी नहीं जानते कि क्या स्तनधारी शरीर दांतों के निरंतर नवीनीकरण के चयापचय लागत का समर्थन कर सकता है। दांत बनाना कैल्शियम और फॉस्फोरस में एक महंगा जैविक निवेश है। अभी तक यह तय नहीं है कि हमारे दो-सेट सीमा को कृत्रिम रूप से ओवरराइड करने से हड्डी की घनत्व या प्रणालीगत खनिज संतुलन में अप्रत्याशित परिणाम हो सकते हैं या नहीं।

जैविक दांत प्रतिस्थापन के अवसर से यह संकेत मिलता है कि हमारा 'स्थाई' 32 दांत कम एक कठोर सीमा और अधिक एक निष्क्रिय सेटिंग है। कन्वेयर बेल्ट अभी भी वहां है, मुंह के गुहा में छिपा हुआ, एक संकेत के इंतजार में, जिसे हम केवल अब भेजना सीख रहे हैं।

一匹のサメは生涯で三万五千本もの歯を失い、止まることのない生物学的なコンベアによって常に新しい歯に置き換えていく。対照的に人間には二回分の歯のセットしか与えられず、その後は永久に歯の生えない状態になる。この違いは、胎児の段階で我々が失ってしまう一本の組織にある。

1667年、デンマークの博物学者Nicolaus Stenoはフィレンツェで解剖されたホホジロザメを前にして座り、彼が見ているのは工場だということに気づいた。何世紀にもわたって、ヨーロッパの崖に見られる三角形の石——*glossopetrae*（舌石）——は、竜の舌が石化したもの、または月食の際に落下した天界の破片だと見なされてきた。この説はPliny the Elderによって提唱されたものである。ストェノはそれらが歯であることを証明し、そうして人類がすでに放棄してしまった無限の再生メカニズムを垣間見たのである。

多くの脊椎動物はpolyphyodontであり、生涯を通じて歯を連続的に交換する。爬虫類、両生類、魚類は、必要に応じて新しい象牙を生み出すことができる恒常的な幹細胞の貯蔵庫を保有している。ザメはこの戦略の極致である。ザメの歯は骨に固定されているのではなく、かたい線維性の膜の中に埋め込まれており、下あごをベルトコンベアのように移動させる。前歯が獲物の暴れ回る力にぶつかり、鈍ったり割れたりすると、その一列全体が前方へ回転し、24時間以内に鋭い刃のような新しい歯が機能位置へと移動する。

歯のリボン

この交換の仕組みの原動力はdental laminaである。これは下あごの内側縁に沿って走る特殊な上皮組織の帯である。ザメではこのラミナは何十年も活動を続ける。このラミナは、肉食のための複雑なフッ化アパタイト構造に変成するためのodontogenesisを経た歯の芽を連続的に生み出す。このプロセスは保存された古代遺伝子セットによって支配されており、その中にはWnt signaling経路のメンバーも含まれており、これは脊椎動物の発達におけるマスターアーキテクトとして機能する。

我々人間も同じ遺伝子ツールキットを持っているが、我々はdiphyodontである。乳歯のセットと永久歯のセットの2回しか歯を生まない。胚発生の段階で、歯のラミナは最初の歯の芽を形成するが、永久歯が確立された後、ラミナは計画された分解を遂げる。ラミナはセッレスの真珠と呼ばれる小さな細胞の島々に分離され、その多くは最終的に消失する。我々は3本目の歯のセットの設計図を持っているが、建設現場は作業を開始する前に解体されてしまう。

哺乳類のトレードオフ

進化生物学者たちは、このシャットダウンが哺乳類が精度のために支払った代償だと思っている。ザメの歯は比較的単純で、繰り返し現れる杭状や鋸歯状の三角形である。一方哺乳類の歯は、高圧でのすりつぶしや切断を行うために設計された、互いにかみ合う複雑な機械的ツールである。この「精密な咬合」は、歯がサブミリメートル単位の正確さで合うことを必要とする。もし哺乳類が常に新しい歯を口の中に回転させ続けたとしたら、効果的に噛むために必要な繊細な配置を維持することは不可能だろう。我々は量を犠牲にして、一噛みごとにより多くのエネルギーを引き出す能力を手に入れたのである。

しかし、人間の歯のラミナの沈黙は完全ではないかもしれない。2021年、京大の高橋勝が率いるチームは、USAG-1と呼ばれるたんぱく質を狙い撃ちすることで、マウスやアライグマに歯を再生成することに成功したと発表した。このたんぱく質はWntシグナル伝達経路のブレーキとして機能する。このブレーキを抗体で止める事で、研究者たちは3世代目となる歯の芽の形成を引き起こした。この抗体療法のヒト臨床試験は間もなく開始される予定で、先天性歯の欠如を持つ患者が最初の対象となる。

まだわかっていないこと

人間の歯のラミナに分解を告げる正確なトリガーが何かはわかっていない。我々は「オン」状態に関与する遺伝子を特定したが、「オフ」のシグナルは個人によって異なるエピジェネティックマーカーの複雑な絡まりである。

再生成された人間の歯が、自然の歯の複雑な内部構造を複製できるかどうかはまだわかっていない。ザメの歯は主にエナメロイドの殻と象牙質から成るが、人間の歯は痛みや感染を伴わずに機能するため、神経や血管、歯周靭帯の精密な配置を必要とする。このような「生きている」接続を成人のあごで再現することは、単に芽を誘発するよりもはるかに高いハードルである。

また、哺乳類の体が連続的な歯の再生の代謝的コストを支えられるかどうかはわかっていない。歯を育てるにはカルシウムとリンの大量の生物学的投資が必要である。我々の二つのセットの制限を人工的にオーバーライドした場合、骨密度や全身のミネラルバランスに予期せぬ影響が生じるかどうかは、まだ見ぬところである。

生体による歯の置き換えの可能性は、我々の「永久歯」32本が硬い制限ではなく、眠っている設定に過ぎないことを示唆している。コンベアはまだ歯茎の中に埋まっており、我々がようやく学び始めたばかりのシグナルを待っているのである。

하나의 상어는 평생 동안 3만5천 개의 이빨을 뿌리칠 수 있다. 이빨은 생물학적 컨베이어 벨트를 통해 끊임없이 갈아끼워진다. 인간은 대조적으로 두 세트의 치아만 부여받은 뒤 영구적으로 교체가 중단된다. 이 차이는 우리가 자궁 속에서 버리는 조직 리본에 있다.

1667년, 덴마크의 자연주의자 Nicolaus Steno은 플로렌스에서 해부된 대형 흰 상어 앞에 앉아 있었고, 그는 자신이 공장을 보고 있음을 깨달았다. 수세기 동안 유럽의 절벽에서 발견된 삼각형 돌들—*glossopetrae* 또는 '혀 돌'—은 뱀의 혀가 돌로 굳어진 것으로 여겨졌거나, 달蚀 중 하늘에서 떨어진 천체 잔해로 간주되었다. 이 이론은 Pliny the Elder에 의해 옹호되었다. 스테노는 이들이 이빨임을 입증했으며, 이 일을 통해 인간이 오래 전에 포기한 무한한 갱신 메커니즘을 엿보게 되었다.

대부분의 척추동물은 polyphyodont이다. 즉, 그들은 평생 이빨을 지속적으로 갈아 놓는다. 파충류, 양서류, 어류는 필요 시 새로운 이빨을 자라게 할 수 있는 줄기세포의 영구적인 저장소를 유지한다. 상어는 이 전략의 극한형이다. 그들의 이빨은 뼈에 고정되어 있지 않고, 입가의 단단한 섬유질 막에 박혀 있으며, 이 막은 마치 트레드처럼 턱 위를 움직인다. 앞니가 먹잇감의 벽을 때리며 마모되거나 부러지면, 전체 줄이 앞으로 회전하여 24시간 이내에 날카로운 새로운 이빨이 기능적인 위치로 이동한다.

이빨의 리본

이 교체 시스템의 핵심은 dental lamina이다. 이는 턱의 내측 가장자리에 걸쳐 있는 특수화된 상피 조직의 줄이다. 상어의 경우, 이 리본은 수십 년 동안 활성화되어 있다. 이 리본은 지속적인 이빨 유두의 흐름을 만들어내며, 이 유두는 odontogenesis를 거쳐 육식성 식단에 필요한 복잡한 플루오로아พาタイト 구조로 화석화된다. 이 과정은 척추동물 발달의 주요 설계자 역할을 하는 Wnt signaling 경로에 포함된 고대 유전자 집합에 의해 조절된다.

인간은 동일한 유전자 도구를 보유하고 있지만, diphyodont이다. 우리는 임시 이빨 한 세트와 영구 이빨 한 세트만 갖는다. 태아 발달 단계에서 이빨 리본이 초기 이빨 유두를 형성하지만, 영구 이빨이 확립된 후에는 이 리본이 프로그램된 분해를 겪는다. 이 리본은 세포의 작은 군집인 세레스의 진주로 분해되며, 이 중 대부분은 결국 사라진다. 우리는 세 번째 이빨 세트의 설계도를 보유하고 있지만, 공사 현장은 작업을 시작하기 전에 철거된다.

포유류의 대가

진화 생물학자들은 이 중단이 정밀함을 얻기 위한 대가였다고 추정한다. 상어의 이빨은 상대적으로 단순하고 반복적인 송곳 모양이나 날카로운 삼각형이다. 반면 포유류의 이빨은 고압 연삭과 전단을 위한 정교한 기계적 도구로, 맞물리는 돌기들로 구성되어 있다. 이러한 '정밀한 맞물림'은 이빨들이 정밀한 밀리미터 단위로 맞물려야 하기 때문에 유지가 어렵다. 포유류가 입안에 새로운 이빨을 지속적으로 회전시키는 경우, 효과적으로 씹기 위해 필요한 섬세한 정렬은 불가능해질 것이다. 우리는 수량을 포기하고, 한 입으로 더 많은 에너지를 얻을 수 있는 능력을 얻었다.

그러나 인간의 이빨 리본이 완전히 침묵한 것은 아닐 수도 있다. 2021년, 교토 대학의 가쓰 타카하시가 이끄는 연구팀은 USAG-1이라는 단백질을 표적으로 하여 쥐와 여우고양이에서 이빨 재생에 성공했다고 발표했다. 이 단백질은 Wnt 신호 전달 경로의 제동 역할을 하며, 연구진은 이 제동을 막는 항체를 적용하여 세 번째 세대의 이빨 유두 형성을 유도할 수 있었다. 이 항체 치료법의 인간 임상 시험은 곧 시작될 예정이며, 선천적 이빨 결손 환자를 대상으로 할 예정이다.

여전히 알지 못하는 것들

우리는 인간의 이빨 리본이 분해되도록 하는 정확한 신호를 아직 알지 못한다. '켜짐' 상태의 관련 유전자를 알아냈지만, '꺼짐' 신호는 개인마다 다른 복잡한 에피게놈 마커들의 복잡한 얽힘으로 남아 있다.

또한, 재생된 인간 이빨이 자연적인 이빨의 복잡한 내부 구조를 복제할 수 있는지도 아직 알지 못한다. 상어의 이빨은 주로 이질의 외피층과 치아질로 구성된 껍데기와 같다. 인간의 이빨은 통증이나 감염 없이 기능하기 위해 신경, 혈관, 치주 인대의 정밀한 배열이 필요하다. 성인의 턱에서 이 '생체적 연결'을 재현하는 것은 단순히 유두를 유도하는 것보다 훨씬 더 큰 장벽이다.

또한, 포유류의 신체가 지속적인 이빨 갱신의 대사 비용을 지탱할 수 있는지도 알지 못한다. 이빨을 자라게 하는 것은 칼슘과 인에 대한 비용이 많이 드는 생물학적 투자이다. 우리의 두 세트 이빨 한도를 인위적으로 넘는 것이 뼈 밀도나 체내 미네랄 균형에 예상치 못한 결과를 초래할지 여부는 아직 보여지지 않았다.

생물학적 이빨 대체의 가능성이 제기되면서, 우리의 '영구' 이빨 32개가 단단한 한도보다는 잠재된 설정에 더 가까운 것으로 보인다. 컨베이어 벨트는 여전히 존재하며, 잇몸 속에 묻혀 있다. 우리가 단지 방금 배우기 시작한 신호를 기다리고 있을 뿐이다.

Why Sharks Regrow Teeth and You Can't